1-(1H-Pyrazol-1-yl)etanon CAS 10199-64-1

Pyrazol er en π-overskudd aromatisk heterosykkel. Elektrofile substitusjonsreaksjoner forekommer fortrinnsvis i posisjon 4 og nukleofile angrep i posisjon 3 og 5.

Pyrazolene som er mangfoldig substituert med aromatiske og heteroaromatiske grupper har mange biologiske aktiviteter, noe som gjør dem spesielt interessante. vi vil studere denne utviklingen og presentere metodene som vanligvis brukes for å få tilgang til substituerte pyrazoler, det vil si:

Syklokondensasjon av hydrazin og lignende derivater med karbonylsystemer.
Dipolare sykloadditioner.
Flerkomponentreaksjoner.
Syklokondensering av hydrazin og dets derivater på 1,3-difunksjonelle systemer
Den ledende metoden som brukes for å oppnå substituerte pyrazoler er en cyklokondensasjonsreaksjon mellom et passende hydrazin som fungerer som en bidentat nukleofil og en karbonenhet som en 1,3-dikarbonylforbindelse, et 1,3-dikarbonylderivat eller et , -umettet keton.

Fra 1,3-Diketoner
Syklokondensasjonen av 1,3-dikarbonylforbindelsene med hydrazinderivatene er en enkel og rask tilnærming for å oppnå polysubstituerte pyrazoler. Den første syntesen av de substituerte pyrazolene ble utført i 1883 av Knorr et al. som reagerte -diketon 1 med hydrazinderivater for å gi to regioisomerer 2 og 3.

Forfatterne har faktisk funnet ut at cyklokondensasjonen av et arylhydrokloridhydrazin med 1,3-diketoner i aprotiske dipolare løsningsmidler gir bedre resultater enn i de polare protiske løsningsmidlene (som etanol) som vanligvis brukes for denne typen reaksjoner. Etter optimalisering av forholdene gjør tilsetningen av en løsning av HCl 10 N til amidløsningsmidlet (DMF, NMP, DMAc) eller urea (DMPU, TMU) det mulig å øke utbyttene ved å akselerere dehydreringstrinnene. Syklokondensasjonen av diketonene med hydrazin skjer således ved romtemperatur i N,N-dimetylacetamid, i surt medium, for å gi de tilsvarende pyrazolene med gode utbytter og god regioselektivitet.

Kondensasjonen av forskjellige arylhydraziner med 4,4,4-trifluor-1-arylbutan-1,3-diketoner 9, ga to isomerer 11, 12 med 74–77 % utbytte. Den oppnådde selektiviteten er av størrelsesorden 98:2 til fordel for isomeren 11. Til sammenligning gir reaksjonene utført under konvensjonelle betingelser i etanol, ved omgivelsestemperatur, ekvimolare blandinger av regioisomerene. Likevel observeres et tap av kontroll over regioselektiviteten når CF3-gruppen erstattes med en CH3 eller CHF2. Til slutt gir kondensasjonene av arylhydraziner med 1,3-diketonene 13 som er {{20}}substituert med en alkylgruppe de trisubstituerte pyrazolene 14 og 15 i 79–89 % utbytte og en regioselektivitet større enn 99,8:0,2 til fordel for isomer 15 i alle tilfeller.

Fra acetyleniske ketoner
Syklokondensasjonsreaksjonen av hydrazinderivater 17 på acetyleniske ketoner 16 for å danne pyrazoler har vært kjent i mer enn 100 år. Imidlertid resulterer reaksjonen igjen i en blanding av to regioisomerer 18 og 19.

Diacetylenketonene 20 reagerte med fenylhydrazin 5 i etanol for å gi to regioisomere pyrazoler 21 og 22. Når fenylhydrazin ble brukt, ble en blanding av regio-isomerer 21/22 generert i et forhold på omtrent 3:2. Når hydrazinhydrat ble brukt som nukleofil, ble bare regioisomer 21 isolert, antagelig på grunn av hydrogenbinding til etylestergruppen.

Forskjellen i regioselektivitet observert ved bruk av metylhydrazin (forhold 27/28=93:3 til 97:3) eller et arylhydrazin (forhold 28/27=87:13 til 99:1) forklares av det faktum at nitrogenet som bærer en metylgruppe er mye mer nukleofilt og vil reagere ved Michael-addisjon på trippelbindingen til det acetyleniske ketonet etterfulgt ved intramolekylær dannelse av en imin. I tilfelle av et hydrazin substituert med en arylgruppe, er det primære aminet det mest nukleofile og vil reagere på trippelbindingen etterfulgt av angrepet av det sekundære aminet på karbonylen.

Fra vinylketoner
Syklokondensasjonsreaksjonen mellom et ,-etylenisk keton og et hydrazinderivat resulterer i syntesen av pyrazoliner som etter oksidasjon gir pyrazolringen.

Kondensasjonen av et ,-etylenisk keton 29 med p-(4-(tert-butyl)fenyl)hydrazin 30 i nærvær av kobbertriflat og 1-butyl-3-metylimidazoliumheksafluorfosfat [bmim] (PF6) som katalysatorer, for å få tilgang til pyrazolin 31. Den tilsvarende 1,3,5-trisubstituert pyrazol 32 ble oppnådd etter oksidasjon in situ av denne pyrazolinen. Reaksjonsprotokollen ga 1,3,5-triarylpyrazoler i gode utbytter (omtrent 82 %) via en en-beholder addisjonssyklokondensasjon mellom chalcones og arylhydraziner, og oksidativ aromatisering står uten behov for en ekstra oksiderende reagens. Katalysatoren kan gjenbrukes mer enn fire sykluser uten stort tap i den katalytiske aktiviteten.

Syntesen av 3,5-diaryl-1H-pyrazoler fra reaksjonen -arylchalcones 33 med hydrogenperoksid som ga epoksider 34. Deretter ga tilsetning av hydrazinhydrat pyrazolin-mellomprodukter 35, hvorav dehydrering ga ønsket 3 ,5-diaryl-1H-pyrazoler 36.